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论DOP检漏法在新版GMP制药企业中的应用

来源:http://www.sutaijh.com     时间:2013-10-08 23:21    浏览数:

苏州灵秀净化科技有限公司王雪寒

摘要:从药企角度对新版GMP认证的过程中出现的问题进行分析,阐述了对新版GMP的认识,同时对称量间、风口、FFU、层流罩等选型及应对DOP捡漏而出现的问题进行简析,倡导设施设备的科学合理生产改造。 关键词:新版GMP、液槽过滤器、FFU、层流罩、称量间、送风口、PAO、DOP检漏 Abstract: From the perspective of pharmaceutical companies new GMP certification process to analyze problems, elaborated on the new GMP awareness while on the weighing room, air, FFU, laminar flow hood, etc. Selection and deal with the problems arising from DOP Jianlou Analysis carried out and advocate scientific and reasonable production facilities and equipment renovation. Keywords: new version of GMP, sump filters, FFU, laminar flow hood, weighing between outlet, PAO, DOP Leak

随着新版GMP的实施,越来越多的企业不可避免地要对本厂的设备设施进行改造、维护、升级和更换,用以适应新的GMP的要求,以保证顺利通过认证,改善车间和生产环境,提高产品质量,降低产品的不合格率,以便于在未来竞争中占有更大的优势,鉴于此,本文专门对新版GMP要求进行解读,着重论述DOP检漏法在新版GMP制药企业中的应用。

1、高效过滤器的检验方法 高效过滤器的检验方法很多,我列举几种:钠焰法 Sodium Flame、油雾法 Oil Mist 、DOP法、MPPS法(Most Penetratiable Particulate Size)、阻力 Resistance 。 高效过滤器(HEPA)是生产FFU、层流罩、称量间、送风口必不可少的重要部件之一,一般是指对粒径大于等于0.3um粒子的捕集效率在99.97% 以上的过滤器,通常作为制药企业洁净车间的末端过滤装置,用以提供洁净的空气。洁净室是否能达到和保持设计的洁净级别在很大程度上取决于高效过滤器的性能及其安装方式。因此对洁净车间的高效过滤器进行检漏测试,确保其符合要求,是保证车间洁净环境的重要手段之一。FDA在无菌药品生产指南中也指出在高效过滤器安装后应进行检漏测试,以检查过滤器密封性,对于无菌制剂生产车间应定期进行高效过滤器的检漏试验,而DOP检测法是国际通行的一种检测方法。

2、高效过滤器检漏目的 影响高效过滤器本身性能的因素很多,滤材质量、折纸数、折纸密度、胶封密度等等,市场上生产过滤器的厂家层次不齐,很多厂家在过滤器出厂时虽然也附有过滤器过滤效率报告单和合格证明。对企业来说,高效过滤器检漏是指高效过滤器及其系统安装后的现场检漏,主要是检查过滤器滤材中的小针孔和其他损坏以及框架密封、垫圈密封和过滤器构架上的漏缝等。检漏的目的是通过检查高效过滤器及其与安装框架连接部位等处的密封性,及时发现高效过滤器本身及安装中存在的缺陷,采取相应的补救措施,保证区域的洁净度。

3、DOP 检漏法原理 DOP检漏法采用PAO发生器在滤器上游发尘,使用光度计检测滤器上下游气溶胶浓度来判定滤器是否有泄漏。发尘的目的是因高效过滤器上游尘粒浓度较低,很多设备如层流罩、称量间、层流车等通常都是在洁净的环境中使用,仅用粒子计数器在不发尘的情况下检测,较难发现有泄漏,需补充发尘才能明显、容易地发现泄漏。 备注:很多厂家在设备生产时偷工减料,有的只有一个快插接头,根本起不到相应的作用,还有一些厂家只是一味地模仿,根本不知道他的用途,PAO主入口与DOP检测口形同虚设,有的也只是做做样子而已,这给使用单位但来了很多不便,在GMP验收中,送风口(建议使用液槽高效送风口)、工作台、层流罩、称量间等都应该设置PAO检测装置,尤其是风口、层流罩、称量间等设备,这也是新版GMP的要求。自2011年起,新版GMP要求药厂在制剂的原辅料称量中要求使用负压称量间,《药品生产质量管理规范》(2010年修订)(卫生部令第79号)第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。一时间净化市场争相模仿,混乱不堪,十有八九产品都不合格,达不到GMP的生产要求。偷工减料只是一部分,更多的是因为检测设备昂贵(少则十几万,多则数十万),因为国产检测设备很难达到检测要求,大多依赖进口,下面是PAO专用检测设备。 光度计 气溶胶发生器

4、检测方法 确定高效过滤器本身及其安装是否有明显的渗漏,必须在现场对以下几处进行测试:过滤器的滤材;过滤器的滤材与其框架内部的连接;过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间;支撑框架和墙壁或顶棚之间。 DOP检漏的材料、仪器有:尘源(PAO溶剂)、气溶胶发生器、气溶胶光度计。

4.1 在待测HEPA上游一侧引入PAO气溶胶,为使气溶胶到达HEPA时的浓度均匀,不同的设备必须作不同的处理才能使PAO均匀的分布在HEPA上游,而且引入过程尽量减少拐弯(美国环境科学和技术学会),以至于PAO不至于大量凝结。对于层流罩、称量间,超净台以及FFU上的HEPA做法相同。 称量间检漏示意图

4.2 气溶胶光度计初始化、设定100%、0%参比标准值 按照气溶胶光度计操作要求进行初始化、设定报警值。将光度计采样管与设备采样口相连,测量上游气溶胶的浓度。按照气溶胶发生器操作要求调节发生的气溶胶浓度,使上游气溶胶浓度达到10~20ug/mL。

4.3 扫描检漏 卸下HEPA的散流板(层流罩称量间一般用均流膜),开始扫描,扫描时采样头距滤器面约2-3cm,扫描速度不超过5cm/s。检测过程中,若显示屏数值超过0.01%,会有警报声,且数字为红色,表明有泄漏。在测试的过程中,应经常确认上游气溶胶的浓度,在检测过程中应注意防护措施。

5、结果判定及处理 高效过滤器泄漏率应小于等于0.01%。若HEPA在检测过程中, 所有点的泄漏率都不超过0.01%,则判该HEPA合格,若有一处%超过0.01%,则判为不合格,并将该点标记出来,以便于修补或更换。高效过滤器滤料泄漏处用专用胶水修补,单个泄漏处的面积不能大于总面积的1%,全部泄漏处的面积不能大于总面积的5%,否则必须更换。

6、高效过滤器检漏周期 FDA在无菌药品生产指南中建议对于无菌制剂生产车间每半年进行一次检漏,我国在GMP 检查指南中建议通常一年一次。ISO14644 对已安装HEPA的泄漏检测,建议的最长时间间隔为24个月。DOP检漏在HEPA 安装或更换后都应进行。当环境监测显示空气质量恶化、或当产品无菌试验不合格、培养基模拟灌装试验失败时,都可作为偏差调查的一部分进行检漏。

参考文献:

1、药品生产质量管理规范(2010年修订)(卫生部令第79号)

2、清华大学建筑节能研究中心。中国节能年度发展研究报告(2008)中国建筑工业出版社

3、GB 12554-1992.高效空气过滤器性能实验方法透过率和阻力

4、GB 14295-1993.一般通风用空气过滤器性能实验方法

5、魏学孟、宋业辉《空气过滤器检测方法的新进展》 2000(01)

6、黄保民、涂光备《新型空气过滤器检测系统》[期刊论文]-暖通空调 2003

7、克莱德·奥尔、邵启祥《过滤理论与实践》 1982

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